Максим Тимофеев
Не пролить лишнего
Почему система коагуляции у человека устроена так сложно

Система коагуляции — одна из самых странных систем в нашем организме. Она включает в себя огромное количество химических соединений, которые, взаимодействуя между собой, в итоге приводят к остановке кровотечения. При этом нарушение в любом из звеньев этой цепи раньше приводило к смерти, а сейчас — к пожизненному приему лекарственных препаратов. Мы разобрались, как работает эта система, как были открыты ее ключевые элементы, и почему она такая сложная.

Летом 2012 года 47-летний американский велосипедист Барри Хорде проехал на велосипеде с одного побережья США на другое, преодолев в общей сложности 5901 км за 50 дней. 2 мая 2015 года 27-летний британский велогонщик Алекс Доусетт, четырёхкратный чемпион Британии в велогонках с раздельным стартом, установил мировой рекорд, проехав за 1 час 52,937 км. Помимо самих достижений в обоих случаях примечательно то, что эти спортсмены страдают гемофилией — заболеванием крови, при котором ее свёртывание происходит крайне медленно. При этом со школьной скамьи мы все помним историю про страдавшего этим же заболеванием хрупкого и болезненного мальчика из одной очень известной российской семьи на рубеже XIX-XX вв. Что же изменилось в знаниях человека о свёртываемости крови за прошедшие сто лет, чтобы стали возможны столь кардинальные изменения в качестве жизни больных гемофилией?

Почему течет кровь или еще одна Нобелевская премия

Люди начали изучать кровь и её свёртываемость ещё в древности. Две тысячи лет назад Платон, а за ним Аристотель и Гален предполагали, что кровь свёртывается благодаря содержащемуся в ней веществу, которое образует волокна при выходе крови из тела — Платон назвал его фибрином.

Талмуд разрешает евреям не обрезать сына, если двое его старших братьев, подвергнутых процедуре, умирали от кровотечения. Арабы и греки, ведущие врачи своего времени, описывали случаи смерти от неостанавливаемого кровотечения даже после мелких травм. Но причины этого были неизвестны. Только в XIX в. врачи связали гемофилию с наследственностью и выяснили, что страдают ею только мужчины. Свое же название болезнь получила лишь к 1828 году. И лишь к середине XX в. стала проясняться ее биохимическая природа.

Первая модель свёртывания крови была предложена в 1905 году и описывала лишь четыре известных на тот момент фактора свёртывания: тромбопластин (сейчас — тканевый фактор), протромбин, фибриноген и ионы кальция, без присутствия которых взаимодействие остальных факторов не могло бы происходить.

Биохимик Хенрик Дам

В 1928-35 годы датским биохимиком и физиологом Хенриком Дамом (Henrik Dam) был открыт витамин K и его роль в процессе свёртывания крови. Посадив цыплят на бесхолестериновую диету, он хотел узнать, могут ли они синтезировать холестерин самостоятельно, как изученные ранее другими учёными мыши, крысы и собаки. Как выяснилось, могут. При этом у цыплят, находившихся на такой диете более 2-3 недель, начинались кровоизлияния под кожу, в мышцы и другие органы, а образцы крови показывали замедленное свёртывание. Опробовав различные варианты лечения геморрагической болезни цыплят, включая чистый холестерин и тогда ещё недавно открытые витамины A, D и C, учёный пришёл к выводу, что наблюдаемые нарушения свёртывания крови связаны с до тех пор неизвестным фактором, и в 1935 году описал его как новый жирорастворимый витамин, который он назвал витамином K. «Это была первая буква алфавита, так или иначе не задействованная в обозначениях других витаминов, а также ей случилось быть первой буквой в слове koagulation в скандинавском и немецком написаниях,» — писал он позже в своей Нобелевской лекции. В чистом виде витамин K1 удалось извлечь из высушенных листьев люцерны в 1939 году, и в это же время американский биохимик Эдвард Дойзи (Edward A. Doisy) сумел получить из гниющей рыбной муки аналогичное по строению и действию вещество, которое было названо витамином K2. За эти открытия в 1943 году Хенрику Даму и Эдварду Дойзи была присуждена Нобелевская премия в области физиологии и медицины.

В дальнейших исследованиях было показано, что дефицит витамина K в течение 2-4 недель приводит к снижению концентрации в крови протромбина (фактора II) вплоть до 1% от нормальной, а при внутривенном введении витамина K ее восстановление до 50-100% (в зависимости от количества введённого витамина) происходит в течение всего лишь около 5 часов. К счастью, дефицит витамина K в подавляющем числе случаев можно создать лишь искусственно путём несодержащей его диеты или приёмом его антагонистов; в естественных условиях даже при недостатке питания такое случается крайне редко.

В 1950-е годы были выявлены и описаны многие остальных факторы (с V по XI). В это же время была обнаружена связь дефицита фактора VIII с гемофилией типа A (его так и назвали: антигемофильный фактор), и дефицита фактора IX — с гемофилией типа B (его назвали фактором Кристмаса, по фамилии первого пациента, у которого была описана эта форма заболевания). В 1960-х различными группами учёных была предложена так называемая каскадная модель коагуляции, в которой практически каждый фактор свёртывания имеет два состояния: профермент, который циркулирует в крови в обычном состоянии, и образующийся в процессе свёртывания активный фермент, который стали обозначать индексом «a». В связи с этими изменениями пришлось «упразднить» фактор VI, так как по новой классификации это соединение — акцелерин — является активированной формой Va фактора V — проакцелерина.

Скованные одной цепью

 

На сегодняшний день общепринятая концепция коагуляции описывает более двадцати веществ, участвующих в этом процессе, а самая простая схема их взаимодействия выглядит примерно так:

Если попробовать кратко описать, что происходит во время свёртывания крови, получится следующее: при повреждении кровеносного сосуда из окружающих его тканей (subendothelium) выделяется тканевый фактор (TF), а к месту повреждения начинают приклеиваться тромбоциты (platelets). Тканевый фактор, попавший в кровь, запускает сложный каскад биохимических реакций с участием части факторов свёртывания, в конечном итоге приводящий к преобразованию белка протромбина в тромбин (IIa). Тромбин же одновременно усиливает реакции, происходящие в этом каскаде, активирует остальные факторы свёртывания, и самое главное — преобразует белок фибриноген в нити фибрина (fibrin), которые в конечном итоге и образуют кровяной сгусток, или тромб, препятствующий вытеканию крови из повреждённого сосуда.

Таким образом, свёртываемость крови, или коагуляция — это механизм, направленный на удержание крови внутри организма в жидком состоянии при различных повреждениях кровеносных сосудов. Причём характерен этот механизм только для позвоночных животных, но возник он далеко не сразу. Доступность полностью расшифрованных геномов многих из них дала учёным возможность путём сравнения примерно двадцати генов, ассоциированных с коагуляцией, поэтапно проследить, на каком этапе эволюции те или иные факторы свёртывания появлялись либо исчезали у некоторых видов.

Как остановить кровотечение у дельфина?

Рассел Дулитл

Самая известная и обсуждаемая работа в этой области была проделана американским биохимиком Расселом Дулитлом (Russell F. Doolittle). Он сравнил геномы девяти эволюционно наиболее древних хордовых животных — от бесчерепных до яйцекладущих и сумчатых млекопитающих.

У самых древних из них — оболочника и ланцетника, которые являлись переходным звеном от беспозвоночных животных к позвоночным и появились примерно 550 млн. лет назад, не было найдено ни одного искомого гена или гена-предшественника, связанного с коагуляцией. Оба этих вида имеют очень простую циркуляторную систему и примитивное сердце, а механизм остановки кровотечений заключается лишь в склеивании циркулирующих в крови клеток и прикреплении их к поверхности раны.

Следующий этап эволюции — бесчелюстные, и следующий вид — минога — уже имеет систему свёртывания, схожую с таковой у млекопитающих, хотя многие факторы свёртывания, являющиеся критичными для высших животных (в частности, фактор V, активирующий превращение протромбина в тромбин, и фактор VIII, недостаточность которого у человека приводит к гемофилии), у миног отсутствуют. Аналогичной системой обладает и небезызвестная рыба фугу. Интересно, что у обоих видов имеются также и специфические факторы свёртывания, дублирующие функции основных: три фактора VII, а у миног ещё и два фактора X — считается, что эти дубликаты образовались после ответвления миног от остальных позвоночных.

В связи с тем, что до нашего времени не сохранилось никаких животных промежуточных видов, остаётся только предполагать, каким образом система свёртывания крови могла начать формироваться. Поскольку фибриноген никогда и никакими методами не был найден у низших хордовых, получается, что тромбин-катализируемое образование фибрина и большинство факторов свёртывания появилось в период 50-100 млн. лет между первыми хордовыми и бесчелюстными предположительно путём дупликации и слияния различных веществ крови либо генов, ассоциированных с ними. В то же время считается, что тромбин и фибрин не могли появиться одновременно, поэтому, согласно наиболее вероятному сценарию, тромбин существовал раньше и участвовал в склеивании тромбоцитов через протеолиз поверхностных белков клетки, а тканевой фактор, появляющийся в результате травмы, активировал протромбин, который потом прикреплялся к клеткам-предшественникам современных тромбоцитов.

Дальнейшее исследование показало наличие у рептилий фактора XII, но на следующем этапе эволюции — у птиц — он оказался утрачен. Также было выявлено, что этот фактор отсутствует у некоторых морских млекопитающих — например, дельфинов. В связи с этим до сих пор ведутся споры о необходимости фактора XII для полноценной и эффективной коагуляции. Затем были изучены яйцекладущие и сумчатые млекопитающие: у утконосов всё ещё отсутствует один из ключевых для высших млекопитающих фактор XI, недостаточность которого у человека приводит к гемофилии типа C — самому редко встречающемуся типу гемофилии (менее 5% случаев), а у опоссума уже появляется полный набор факторов свёртывания, такой же, как у человека.

Как видно, за прошедшие сто лет в знаниях человека о крови и механизмах коагуляции произошёл колоссальный прорыв. Открытие факторов свёртывания, механизмов их взаимодействия и, как следствие, выявление причин заболеваний крови, ранее характеризовавшихся высокой летальностью, позволило снизить смертность и улучшить качество жизни таких больных. Поскольку почти все заболевания, при которых наблюдается недостаточность какого-либо фактора свёртывания, являются наследственными и обусловлены нарушениями на генном уровне, на сегодняшний день они по-прежнему остаются неизлечимыми. Но теперь их течение возможно контролировать, поддерживая концентрацию недостающего фактора в крови с помощью инъекций содержащих его препаратов, а при обильных кровотечениях применяя переливания плазмы с полноценным набором факторов свёртывания (что вряд ли было бы возможно, если бы организация и методы гемотрансфузии за последние полтора века также не претерпели значительных усовершенствований). Впрочем, причины заболеваний крови, характеризующихся повышенной свёртываемостью, в настоящее время вообще не ясны, поэтому современное лечение таких заболеваний направлено на уменьшение риска тромбозов и основывается на снижении активности факторов свёртывания и ингибировании витамина K. Исследования продолжаются, и человечеству в ближайшее время предстоит научиться лечить болезнь, а не симптомы.


Если вы нашли опечатку, выделите её и нажмите Ctrl+Enter


Понравилась статья? Подпишитесь!

Жизнь под дождем

Как гены влияют на эмоциональное развитие и почему некоторые люди становятся аутистами

Разрывая мозг

Как живут, лечатся и что испытывают больные шизофренией — самым известным психическим расстройством.