Роман Смирнов
Плохой воздух
Почему за открытие нового метода лечения малярии дали Нобелевскую премию

5 октября 2015 года Нобелевский комитет объявил о присуждении премии по медицине китаянке Юю Ту, открывшей, вернее, описавшей новый препарат для лечения малярии. Саму премию, как и ее денежную составляющую вручат только 10 декабря, а проект Fleming разбирался, почему за открытие лекарства дали престижнейшую награду.

Жизненный цикл

Малярия (итал. mala aria — “плохой воздух”) – это инфекционное заболевание, вызываемое малярийным плазмодием и передающееся с укусами комаров рода Anopheles. Попавший в ранку плазмодий путешествует по организму с током крови, и в конце концов оказывается в печени, где размножается бесполым путём, формируя до 40000 дочерних особей — мерозоитов. Выйдя из печени через 1-6 недель, мерозоиты  начинают выселяться в красные кровяные тельца, также называемые эритроцитами, и постепенно уничтожать содержащийся в них гемоглобин – дыхательный пигмент, обеспечивающий перенос кислорода к тканям организма. В эритроцитах также происходит повторное размножение возбудителя малярии, и с определённой периодичностью дочерние плазмодии выходят из красных кровяных телец, разрывая их и вызывая их гибель. Такой одновременный выход паразитов из клеток приводит к малярийным приступам с развитием лихорадки, озноба, конвульсий, кожного зуда, головной и суставной болей, появлением крови в моче, увеличением печени и селезёнки. Такие массовые разрывы эритроцитов происходят каждые 3-4 суток, при этом без лечения такие циклы могут повторяться на протяжении 2-3 лет. Дальнейшее распространение и циркуляция малярии обеспечивается комарами, питающимися кровью больных. Для этого плазмодий выделяет особые вещества, испаряющиеся с потом и делающие «жертву» максимально привлекательной для комаров.

Причиной смерти при малярии часто становится острая почечная недостаточность, при которой почки засоряются частицами погибших эритроцитов и не могут больше выполнять свою самую важную функцию — фильтровать кровь. Кроме того, в результате заболевания развиваются весьма тяжелые осложнения, например, анемия (следствие разрушения эритроцитов) и печёночная недостаточность, возникающая из-за отравления органа продуктами распада гемоглобина. У детей может возникать т.н. молниеносная трёхдневная форма малярии, часто приводящая к летальному исходу из-за несовершенства кроветворной и иммунной систем. Дело в том, что у ребёнка центр кроветворения находится в печени, в отличие от взрослых, у которых за производство компонентов крови отвечает красный костный мозг. Атакуя печень, плазмодий прерывает кроветворение и нарушает её антитоксические свойства, вызывая смерть от гипоксии и интоксикации.

Однако, в популяции встречаются лица, которым природа дала преимущество против малярии. В эндемичных по малярии странах встречается генетическое заболевание, связанное с выработкой “неправильного” S-гемоглобина, который хуже переносит кислород и быстрее разрушается, и благодаря некоторым его особенностям эритроциты приобретают полулунную или серповидную форму, от которой возникло название заболевания — серповидноклеточная анемия. Известно, что за развитие признака отвечают два гена: один от отца, другой от матери. В норме человек получает гены, ответственные за производство “правильного” А-гемоглобина, и такой человек вполне рискует заразиться малярией. Если в наследство человеку от каждого родителя достанется по гену S-гемоглобина, то продолжительность жизни ограничивается пятью годами из-за часто развивающегося в этом возрасте сепсиса, связанного с закупоркой погибшими эритроцитами капилляров селезёнки и нарушением фильтрации крови от бактерий. Но в случае, когда в геноме имеется только один ген S-гемоглобина, а второй несёт информацию об A-гемоглобине, то некоторую часть от общей массы будет составлять S-гемоглобин, но эта часть незначительно влияет на функции нормальной крови. При попадании малярийного плазмодия в кровь его развитие будет невозможно, поскольку в этом случае меняется конфигурация рецепторов-мишеней эритроцитов, и возбудитель не сможет проникнуть в клетку. Возможны субклинические проявления анемии в виде повышенной утомляемости, но человек перестаёт быть восприимчивым к малярии. Такое сочетание получило в генетике название “сверхдоминирования”.

Место преступления — весь Земной шар.

Во внешней среде судьба малярийного плазмодия не так однозначна, как в человеческом организме. Малярийные комары распространены по всей земле кроме Антарктиды, областей пустынь и Крайнего Севера. Однако, для созревания плазмодия в теле комара требуется температура не менее 18°С в течение суток, которая обеспечивается в пределах экваториального, субэкваториального и континентального климатических поясов. Помимо температуры, необходимо одновременное созревание личинок комаров и возбудителя в печени, и если в экваториальной зоне выход возбудителя из печени совпадает с моментом созревания личинок, то в умеренном климате личинки не успевают превратиться во взрослых особей вовремя, и цикл перерывается. Несмотря на распространённость Anopheles, большинство людей даже не отдаёт себе отчёта, что те самые кровососущие насекомые, пищащие по ночам, вообще говоря и являются малярийными комарами, и хватаются за мухобойку только при виде безобидного комара-долгоножки.

По данным Всемирной организации здравоохранения в 2013 году число инфицированных малярией составило 128 миллионов человек. Ежегодно же риску подвергается порядка 3,5 миллиарда человек в 97 эндемичных по малярии странах. До 1960 года одной из эндемичных стран был СССР за счёт Азербайджанской, Таджикской, Казахской, Узбекской, Грузинской ССР и неблагоприятной эпидемиологической обстановки в Кабардино-Балкарии, входившей тогда в состав РСФСР. Несмотря на победу над малярией в СССР, в современной России, за счёт миграции граждан из Средней Азии, начали появляться новые очаги заболеваемости. В 2014 году зарегистрировано 39 случаев малярии в России, все связаны с завозом возбудителя на территорию РФ.

Убегая от смерти

Еще в Древней Греции и в Древнем Египте использовали такие приспособления, как наши москитные рамы для окон и дверей. Конечно, в те времена не было синтетических материалов, но, тем не менее, применялись мелкоячейчатые ткани, которые натягивали на рамы. Уже тогда пологи и накомарники активно использовались женщинами, в то время как мужчины пренебрегали этим простым, но эффективным методом, мол, не по-мужски это. Однако с наступлением Средневековья противомоскитные сетки исчезли из обихода европейцев.

Эпоха Нового времени подарила европейской цивилизации неисчислимое множество открытий, в том числе и в медицинской науке.  В 1632 г., испанский историк-натуралист Бернабе Кобо описал свойства “иезуитской коры” — коры хинного дерева, порошок из которой снимал лихорадку и боль, а также облегчал состояние больных малярией. Хинное дерево получило своё название в честь графини Чинчон (Chinchon), впервые принявшей порошок иезуитской коры и излечившейся от малярии. Уже через несколько лет привозимый из Перу порошок стал основным лекарством от малярии и держал пальму первенства на протяжении трёхсот лет, однако и после появления новых препаратов хинин по-прежнему применяется в современной практике.

Хотя хинин и является наиболее известным средством для лечения малярии, арсенал антималярийных растительных веществ оказывается несколько шире. Более того, лечение этого заболевания с помощью растений практиковалось задолго до его открытия. Так называемый “цинхао” использовался в Древнем Китае в качестве жаропонижающего средства, а в XVI веке (то есть, ещё до Бобо) известный в те времена врач и фармаколог Ли Шичжэнь назначал эту траву для облегчения приступов малярии. На Руси так называемую “китайскую траву” использовали при заболеваниях кожи, а отвар пили для возбуждения аппетита. Общеупотребительное название этого растения дал Карл Линней при составлении изданной в 1735 году книги “Система природы” — Artemisia annua (полынь однолетняя).

Новая надежда

Зная об антипиретических и противомалярийных свойствах полыни, в 1971 году в Пекинском университете группа учёных под руководством Юю Ту выделила из полыни  вещество, впоследствии названное артемизинином. В те годы на территории соседнего Вьетнама шла война, во время которой для лечения эндемической малярии в тылу широко применялись хинин и хлорохин. За продолжительное время паразиты приобрели устойчивость к препаратам, и эпидемии могли обернуться настоящей пандемией. По словам Ту Юю, они изучили более 2 000 растений, используемых в китайской медицине, а чтобы выделить артемизинин, она и её коллеги проработали более 190 методов экстракции активного вещества. Подробные исследования позволили установить химическую природу вещества и обнаружить часть молекулы, придающую артемизинину его свойства. Триоксан, активная часть молекулы, вызывает деполяризацию внутренней мембраны митохондрий, тормозя нагнетание ионов водорода через фермент, ответственный за производство универсальной энергетической валюты организма — АТФ. Без АТФ невозможна работа множества ферментов, из-за энергетического дисбаланса возникает полное торможение процессов жизнедеятельности и происходит гибель организма.

Позже на этой основе были синтезированы производные артемизинина с большей активностью в отношении плазмодиев, применяемые в качестве комбинированной противомалярийной терапии. Препараты артемизининового ряда препятствуют половому развитию плазмодия в крови человека, прерывая цикл репродукции на самой ранней стадии и снижая количество циркулирующих паразитов в 10 000 раз. В 2006 году Всемирная организация здравоохранения потребовала остановить производство артемизиниа и артесуната, однако уже в 2007 году ВОЗ включила производные артемизинина в протоколы лечения малярии как препараты первой линии. За 40 лет применения препаратов артемизининового ряда не было установлено ни одного случая устойчивости паразита к лекарству, однако ВОЗ призывает остановить распространение чистого артемизинина с целью предупредить возможное возникновение устойчивости малярии к препарату. Сейчас в Северо-западном медицинском центре Техасского университета совместно со специалистами Института фармакологии Университета Монаша, Вашингтонского университета и фонда Medicines for Malaria Venture (MMV) ведутся испытания нового препарата DSM265, претендующего на роль ведущего в противомалярийной терапии. В его основе лежит механизм ингибирования хинона (дигидрооротатдегидрогеназы) — фермента, формирующего предшественники мономеров ДНК и РНК. Предполагается, что препарат создаётся для однократного приёма и может применяться в профилактических целях, однако препарат не прошёл ещё даже доклинических испытаний, и о его выходе на фармацевтический рынок пока не может быть и речи.

Инфекция, поражающая более 120 миллионов человек ежегодно, распространяющаяся через быстро размножающегося переносчика, уносит почти полмиллиона жизней ежегодно даже сейчас, в XXI веке. Наличие у человечества второго лекарства — сильный козырь в рукаве, оставляющий надежду почти миллиарду человек, подвергающихся риску смертельной болезни.


Если вы нашли опечатку, выделите её и нажмите Ctrl+Enter


Понравилась статья? Подпишитесь!

Язвительная бактерия

Рассказ из первых уст о том, как была открыта Helicobacter pylori, вызывающая гастриты и язвы желудка

Пять вопросов о медицине

Что будет с человеком, если ему снять скальп, влияет ли размер груди на вероятность возникновения опухолей, и почему от болевого шока люди не умирают