Максим Тимофеев
Найти иголку в пробирке
Что такое онкомаркеры и почему они пока не используются для раннего выявления рака.

Как известно, чем раньше обнаруживается рак, тем больше шансов на благоприятный исход лечения, тем выше долгосрочная выживаемость таких больных.

Рак на сегодняшний день, безусловно, убийца номер один, так как его лечение обычно начинается поздно, потому что люди чаще всего обращаются к врачу уже с выраженными симптомами, диагноз в большинстве случаев ставится на основании полностью сформировавшейся клинической картины, и обычно к этому моменту прогрессирование заболевания, к сожалению, необратимо.

Подробно про механизмы раковых заболеваний можно прочитать в нашем первом тексте про рак.

***

Надежда на раннее выявление злокачественных новообразований с самого начала возлагалась на так называемые опухолевые маркеры, или онкомаркеры — биологические вещества (чаще всего белковой природы), содержание которых в крови, моче или тканях организма при онкологических процессах обычно повышается. Они могут либо вырабатываться опухолевыми клетками, либо являться ответом организма на развитие рака.

Первым маркером, пригодным к использованию для выявления рака, был хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) — гормон, вырабатываемый плацентой во время беременности (собственно, на выявлении этого гормона в крови или моче и основаны тесты на беременность). Женщины, чья беременность закончилась, но матка по-прежнему остаётся увеличенной, проверяются на наличие ХГЧ — высокий уровень этого гормона после беременности может указывать на наличие гестационной трофобластической болезни (ГТБ), которая в некоторых случаях может перейти в злокачественную стадию. Некоторые виды рака яичек и яичников также напоминают эту болезнь, потому что они возникают из репродуктивных (зародышевых) клеток. Эти виды раковых клеток тоже продуцируют ХГЧ, соответственно, маркер используется для помощи в их диагностике и контроля ответа на терапию.

Определившись с ХГЧ, учёные надеялись, что опухолевые маркеры всех возможных видов рака можно будет обнаружить с помощью единственного анализа крови. ГТБ и опухоли зародышевых клеток яичек и яичников встречаются слишком редко, чтобы заниматься их поиском, делая анализы на ХГЧ каждому человеку. Зато другие виды рака — рак толстой кишки, молочной железы, лёгких — встречаются гораздо чаще, и простой анализ крови, который обнаруживал бы их  на ранних стадиях, мог бы предотвратить смерти миллионов людей. Многие исследователи в разных странах мира начали работать над решением этой проблемы.

Первая удача.

Первых успехов удалось достичь в 1965 году, когда в крови некоторых пациентов с раком толстой кишки был обнаружен раковоэмбриональный антиген (РЭА). К концу 1970-х годов были разработаны тесты и для других видов рака. Новым маркерам присваивали числовые обозначения. Например, CA 19-9 – маркер колоректального рака и рака поджелудочной железы, CA 15-3 — рака молочной железы и CA 125 — рака яичников. Было также обнаружено множество других маркеров, но в дальнейшем их не стали изучать из-за отсутствия преимуществ перед ранее открытыми. К сожалению, ни один из этих маркеров, включая РЭА, не соответствовал первоначальной цели — обнаружению рака на ранней стадии — поскольку почти каждый человек имеет незначительные количества этих веществ в крови. А у некоторых больных даже на поздних стадиях рака содержание этих маркеров в крови может не повышаться. Другая проблема заключается в том, что такие маркеры недостаточно специфичны. Например, пациенты с раком лёгких или молочной железы часто имеют повышенный РЭА, хотя впервые он был обнаружен у людей с раком толстой кишки. Или CA 125 может быть повышен не только при раке яичников, но и при некоторых других гинекологических патологиях. В связи с чем все эти маркеры в основном используются у пациентов с уже диагностированным раком для контроля реакции на лечение или обнаружения рецидива после окончания терапии.

Единственный онкомаркер, который в настоящее время позволяет обнаружить рак на ранней стадии с помощью скрининг-тестов — простатический специфический антиген (ПСА). Он был обнаружен примерно в то же время, что и другие опухолевые маркеры, но с начала 1990-х годов начал использоваться для скрининга из-за своих преимуществ над остальными. Во-первых, он продуцируется только клетками простаты, поэтому повышение ПСА является достаточно специфичным для обнаружения проблем с предстательной железой. А во-вторых, уровень ПСА повышается уже на ранних стадиях рака, благодаря чему большинство случаев рака предстательной железы можно обнаружить ещё тогда, когда они излечимы. Однако, даже тест на ПСА несовершенен: некоторые люди могут иметь повышенный уровень этого антигена из-за других состояний предстательной железы, а у некоторых мужчин с раком простаты уровень ПСА всё же может не повышаться, в связи с чем врачи и медицинские организации не соглашаются окончательно с тем, что на этот маркер должны в обязательном порядке проверяться все мужчины.

 

На сегодняшний день в онкологической практике применяется в основном около 30 опухолевых маркеров. Практически все они не подходят для раннего обнаружения рака хотя бы потому, что достигают достаточных концентраций в организме лишь тогда, когда заболевание уже можно обнаружить и другими методами. Поэтому онкомаркеры, как правило, не используются для диагностики рака. В большинстве случаев он может быть окончательно диагностирован только с помощью биопсии — извлечения опухолевых клеток для их анализа с помощью микроскопии. Онкомаркеры могут лишь помочь подтвердить наличие рака, если обычными методами диагностики не получается достаточно достоверно установить диагноз. Также с помощью опухолевых маркеров можно определить причину обширного рака — например, при опухоли брюшной полости наличие маркера CA 125 будет достоверно указывать на рак яичников, хотя хирургическими и иными методами определить источник опухоли может быть уже невозможно, и в таком случае появляется возможность адаптировать лечение именно к этому типу рака.

Многие врачи считают, что наиболее важным применением онкомаркеров является контроль за процессом лечения: когда для данного типа рака известен специфический маркер, то гораздо проще и дешевле следить за изменением его уровня, чем многократно производить диагностические процедуры вроде рентгенографии, компьютерной томографии и других сложных и дорогих исследований. Если уровень маркера в крови понижается, можно сделать вывод об успешности применяемой терапии, если повышается — врачу, возможно, стоит задуматься о смене схемы лечения (хотя в случае высокой чувствительности рака к химиотерапии одновременная гибель множества опухолевых клеток может вызвать высвобождение огромного количества соответствующего онкомаркера, что на некоторое время повысит его концентрацию).

Надежда умирает последней.

Поскольку проблема раннего обнаружения рака до сих пор не решена, поиск новых онкомаркеров не прекращается. С каждым годом рак изучается всё глубже и глубже, и становится очевидно, что уровень какого-то одного вещества в крови не может быть идеальным сигналом о наличии заболевания. И здесь в дело вступает геномика — раздел молекулярной генетики (изучающей все процессы, происходящие с генетической информацией на молекулярном уровне), который рассматривает непосредственно геном, гены и заключённую в них информацию. Сейчас ведётся работа по поиску генетических маркеров — ведь известно, что большинство видов рака начинается из-за изменений в структуре ДНК. Их обнаружение при анализе крови, мочи или кала сделает возможным очень раннее выявление рака, а нахождение закономерностей изменений в ДНК может оказаться ещё более полезным, чем поиск одиночных мутаций.

Другое направление медицинской науки — протеомика — рассматривает не уровень какого-то конкретного белка, а совокупность всех белков в организме человека одновременно. Протеомика оперирует колоссальными объёмами данных, что требует больших вычислительных мощностей, поэтому маловероятно, что в ближайшее время подобный анализ можно будет провести в обычной больнице. Но зато у человечества появился шанс выявить конкретные белки, изменение уровня которых наиболее важно с точки зрения диагностики при определённых типах рака. В дальнейшем полученная информация может быть использована для разработки специфических методов анализа крови с целью обнаружения именно этих белков.

Протеомика возникла совсем недавно — в 1997 году, и сейчас находится на ранней стадии своего развития. В геномике же тем временем наметился прогресс: анализ циркулирующих в крови фрагментов ДНК на предмет единичных мутаций, по которым можно определить наличие онкозаболевания почти любого типа, сейчас называют “жидкой биопсией” и даже считают чем-то вроде Святого Грааля для врачей и исследователей рака. Современные достижения в секвенировании ДНК (определении последовательности нуклеотидов в цепи) вполне позволяют этот анализ осуществить. Основанная в 2012 году компания Guardant уже имеет работающую технологию, но пока эта процедура остаётся слишком дорогой — около $5400 за тест. Исследователи работают над усовершенствованием и удешевлением таких тестов, в связи с чем на поле появляются всё новые и новые игроки: в октябре 2015 года двое учёных из онкологического центра Университета Джона Хопкинса (Балтимор, США) основали компанию Personal Genome Diagnostics, которая занимается разработками в области “жидкой биопсии”, а 10 января 2016 года американская компания Illumina, крупнейший производитель оборудования для секвенирования ДНК, анонсировала создание новой компании, названной GRAIL (Грааль), для тех же целей. В эти разработки активно инвестируют венчурные компании Кремниевой Долины, например, Sequoia Capital, New Enterprise Associates, Khosla Ventures, видящие в технологии огромный потенциал.

И, судя по всему, предположения некоторых учёных о включении “жидкой биопсии” в список процедур ежегодной диспансеризации в течение ближайших пяти лет не лишены оснований.


Если вы нашли опечатку, выделите её и нажмите Ctrl+Enter


Понравилась статья? Подпишитесь!

Смертельная слабость

Как и почему развивается смертельная миопатия Дюшена и как скоро человечество ее победит

Доктор, что со мной будет?

Первая глава книги Никиты Жукова "Модицина"