Анастасия Спирина
Болезнь из земли
История о том, как человечество открыло столбняк и научилось с ним бороться.

В 1901 году в Швеции вручаются первые Нобелевские премии. В области медицины выдвинуто много достойных людей, среди которых Иван Павлов, Джозеф Листер, Роберт Кох и другие. Среди номинантов есть и один японец, его зовут Китасато Сибасабуро. Выдвигающий его профессор фармакологии из Будапешта А. деБокай указывает, что Китасато стал первым, описавшим возбудителя чумы, а несколькими годами ранее сделал прорыв в серопрофилактике столбняка, изобретя столбнячный анатоксин.

 

Столбняк (от греческого тетанус — оцепенение, судорога) — это острое инфекционное заболевание, причиной которого является бактерия Clostridium tetani. Болеть им могут все теплокровные животные, оно распостранено по всему миру и ежегодно уносит 180000 человеческих жизней, причем 80% летальных исходов регистрируется в Африке и Юго-Восточной Азии. Столбняк на сегодняшний день остается эндемичным заболеванием в 90 странах мира.

 

Но известна эта  болезнь с древних времен.

Столбняк был впервые описан в Египте более 3000 лет назад. Гиппократ так описывает его: “Столбняк приводит к смерти за четверо суток, однако, если пациент переживает эти дни, то он выздоравливает. Есть два или три типа столбняка. Когда он приходит из раны, челюсти становятся как дерево, открыть рот больному невозможно. У него постоянно текут слезы. Спина прямая, руки и ноги же изгибаются. Еда, ранее принятая больным, извергается через его ноздри. В случае опистотонуса (вторая форма болезни по Гиппократу) столбняк происходит из сухожилий шеи, где они повреждаются вследствие ангины или воспаления язычка или других ганглиев. Симптомы сходны с первой формой. <…> Спазмы, мучающие больного, настолько сильные, что необходимо принимать меры, чтобы он не упал с постели”.

Гален, Цельс, Аретей, Авиценна, Амбруаз Паре и другие знаменитые врачи древности и средневековья тоже были заинтересованы этой загадочной болезнью.

Снимок

Было хорошо известно, что болезнетворное начало находится именно в почве. Много смертей от небольших ран и царапин дали знать о важности первичной обработки ран, особенно загрязненных почвой. Врачи тщательно очищали рану водой с мылом, затем спиртом или эфиром, орошали раствором двухлористой ртути, йодоформом, перекисью водорода (которая до сих пор применяется как эффективное средство против анаэробных бактерий при обработке ран), инъецировали рану нитратом серебра, карболовой кислотой и все той же двухлорной ртутью. Долгое время одним из проверенных способов лечения оставалась ампутация конечности, на которой находилась зараженная рана.

 

Возбудитель заболевания был идентифицирован лишь в XIX веке.

Началось все с исследователей Антонио Карле и Джорджио Раттоне, которые в 1890 году впервые экспериментально вызвали столбняк у животных путем введения им гноя, взятого у людей, погибших от столбняка.

photo764978622706591661

В 1883 г. русским хирургом Нестором Монастырским было дано первое описание столбнячной палочки, обнаруженной в трупах солдат, умерших от столбняка. В то же время, в течение нескольких лет, немецкий терапевт Артур Николайер воспроизводил столбняк у животных, инъецируя их образцами почвы, и обнаружил у них всё ту же палочку. Монастырский и Николайер сообщили о своих открытиях миру в 1885 г., показав, что столбняк — это инфекция и причиной её является Clostridium tetani. Эта бактерия может образовывать терминальные споры, для того чтобы пережить неблагоприятные условия среды, придающие ей характерный вид барабанной палочки или веретена. Споры широко распространены в почве, навозе, где они обнаруживаются в 50—60% исследованных проб, а в некоторых почвах — даже в 100% случаев. Также споры присутствуют в кишечнике и в фекалиях лошадей, овец, крупного рогатого скота, собак, кошек, крыс, морских свинок, кур. Споры могут разноситься с пылью, проникать в жилище, попадать на верхнюю одежду, белье, обувь и другие объекты.

Попавшие в рану микробы не всегда размножаются и не всегда вызывают заболевание. Заболевание возникает, только если имеются благоприятные условия — тепло, отсутствие кислорода и наличие питательного субстрата (сгустки крови и некрозы тканей). В этом случае у больного развивается классическая клиническая картина болезни: напряжение жевательных мышц, вследствие этого затруднение открывания рта (английское название lockjaw является синонимом   и иногда даже переводится как столбняк, дословно означает сжатие челюстей), болезненное или затрудненное глотание. Затем происходит нарастание напряжения мышц грудной стенки, живота и конечностей.  Из-за этого возможно появление «страдальческой улыбки» — область рта и веки сморщиваются, углы рта опускаются, мышщы лица периодически подергиваются. Все мышцы резко напряжены, тело вытягивается, становится совершенно прямым и неподвижным. За счет судорог туловище больного дугообразно изгибается назад в виде столба вследствие равномерного поражения передних и задних групп мышц (опистотонус), что может сопровождаться переломами Х–ХII грудных позвонков. Очередной приступ судорог может привести к остановке дыхания за счет вовлечения в процесс мышц гортани (ларингоспазм) и диафрагмы.

В тяжелых случаях приступы судорог, несмотря на введение высоких доз противосудорожных препаратов, усиливаются и учащаются, в результате чего больного интубируют и помещают на аппаратное дыхание. Наблюдается предельно высокая гипертермия (выше 40–41 °С), сердце начинает сокращаться с частотой 130–160 уд/мин, артериальное давление падает. Смерть наступает от развития асфиксии, за счет ларингоспазма и судорог диафрагмы.

Дифтерия и столбняк: рука об руку.

После прорыва Луи Пастера в вопросах вакцинации весь мир лихорадочно искал вакцины и сыворотки от всех инфекционных заболеваний, и каждая страна хотела бы встать первой на этот тернистый путь. Особенно ожесточенная борьба велась между  научной школой Парижа, где орудовал Пастер и его ученики, и школой Берлина, где царствовал Роберт Кох и его протеже.

photo764978622706591659

Сибасабуро Китасато

 

В 1885 году в Берлине появляется японский врач и «отец японской бактериологии» Сибасабуро Китасато.

Под руководством Коха он начал работать в Гигиеническом институте Берлинского университета, где в 1889 году изолировал чистую культуру столбнячной палочки. Годом позже Китасато выделяет столбнячный токсин. В этом же году в институт приходит Эмиль Беринг.

Интересы Беринга были сконцентрированы на изучении столбняка и дифтерии, двух различных заболеваний, которые объединяло характерное свойство: летальный исход наступал, несмотря на то, что больные были инфицированы небольшим количеством бактерий, которые обнаруживались лишь в месте проникновения.

Опасность столбняка и дифтерии была связана с их способностью выделять некий яд, подобно ядовитой змее, что было впервые  высказано в 1884 Фридрихом Леффлером  (Германия) которому принадлежит открытие палочки дифтерии. Гипотеза была доказана в 1888 году Пьером Ру (Франция). Культивировав дифтерийные палочки на мясном бульоне, Ру решил удалить из бульона бактерии. Для этого он изготовил специальный фарфоровый фильтр и под большим давлением пропустил через него культуру бактерий дифтерии, продержанную сорок два дня. Жидкость проходила через фильтр, который задерживал все бактерии. Ру стал впрыскивать отцеженный бульон подопытным морским свинкам и те через несколько дней погибли от дифтерии.

photo764978622706591660

Эмиль Беринг

На основании этих открытий Беринг предположил, что лечение дифтерии и столбняка может быть успешным в случае нейтрализации токсина, секретируемого бактериями. В поисках средства, которое убивало бы бактерии дифтерии, Беринг делал прививки зараженным животным из разных веществ, одним из которых был йодоформ. От этой прививки морские свинки тяжело заболели, но ни одна из них не погибла. Значит, йодоформ ослабляет бактерии дифтерии. Воодушевленный первой удачей, Беринг, дождавшись выздоровления подопытных свинок, сделал им прививку из отцеженного по способу Ру бульона, в котором культивировались бактерии. Животные превосходно выдержали прививку, несмотря на то что получили огромную дозу токсина. Таким образом они приобрели иммунитет против дифтерии. Беринг решил усовершенствовать свой метод, смешав кровь выздоровевших морских свинок с отцеженной жидкостью, содержащей дифтерийный токсин. Учёный сделал инъекцию этой смеси здоровым морским свинкам и ни одна из них не заболела. Беринг пришёл к выводу, что иммунитет морских свинок, которые были иммунизированы против дифтерии, зависит «от способности бесклеточной жидкости крови оставаться интактной по отношению к токсическому веществу, вырабатываемому бактериями дифтерии», т.е. сыворотка крови животных, приобретших иммунитет, содержит в себе противоядие от дифтерийного яда, какой-то «антитоксин». Таким образом, антитоксин содержит только кровь животных, перенесших дифтерию. Делая прививки сыворотки, полученной от переболевших животных, здоровым, Беринг убедился, что морские свинки получают иммунитет не только при заражении бактериями, но и при действии на них токсина. Позже он убедился, что эта сыворотка дает также лечебный эффект, то есть, если сделать прививку больным животным, те выздоравливают.

В 1890 г. Беринг совместно с Китасато применил это открытие к столбняку, заявив, что с появлением предложенной им сывороточной терапии «возможность излечения тяжело протекающих болезней не может уже более отрицаться». Результаты открытия были опубликованы в работе «О создании противодифтерийного и противостолбнячного  иммунитета у животных»  в том же году.

Смерть или долгожданное спасение?

Сейчас известно, что  основной причиной развития заболевания является токсический белок,  состоящий из двух фракций — тетаноспазмина (нейротоксина) и тетанолизина, а смертельная доза его составляет 2 нг/кг массы тела.

photo764978622706591658

Механизм действия тетаноспазмина

Тетаноспазмин по своим свойствам схож с токсином бутулизма одноклассовой бактерии-клостридии. Токсин, являющейся по сути протеиназой (т.е. ферментом, расщепляющим белки), проникает в терминальные окончания двигательных нейронов, иннервирующих двигательные мышцы. В норме из этих окончаний выделяются нейротрансмиттеры, содержащиеся в нейронах в специальных везикулах. Для их выделения в синаптическую щель необходим специальный белок — синаптобревин, который и является целью для тетаноспазмина. Первоначальный симптом столбняка — вялый паралич — возникает как раз благодаря блокаде проведения в нервно-мышечном соединении. На этом этапе токсин действует подобно бутулотоксину. Но затем начинается то, что превращает столбняк в особенную инфекцию — транспорт нейротоксина по нервной системе вплоть до ствола головного мозга. Движение со скоростью около 1 см/час осуществляется с помощью белков денинов и может происходить от нейрона к нейрону только в области синапсов, так как оболочка нейронов практически непроницаема для молекул токсина. В ЦНС токсин продолжает блокировать синаптобревин, и нервное проведение нарушается на высшем уровне, причем преимущественно нарушается проведение тормозных сигналов. Эта денервация приводит к гиперактивности двигательных нейронов, что и проявляется мышечными спазмами.

Тетанолизин — мембранотропный токсин, обладающий способностью образовывать зону гемолиза, т.е. разрушать эритроциты,  вокруг своей колонии.

В организме он не только разрушает эритроциты, но и, возмож­но, другие клетки. Однако, вызывая гемолиз и подавляя фагоцитоз, тетанолизин, несомненно, способствует распространению возбудителя в организме и продукции им токсинов.

Действие столбнячного токсина в нейронах сохраняется в течение нескольких недель, и  механизм восстановления функций остается неясным.

То, что делает столбняк смертельной инфекцией, является объектом интереса для ученых. Способность проникать в ЦНС минуя гематоэнцефалический барьер может сделать токсин средством доставки лекарственных средств в головной мозг.  Многие неврологические заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, Паркинсона, Хантингтона, требуют очень специфическую доставку лекарственного препарата. В структуре тетаноспазмина имеются две цепи: одна, легкая, собственно токсин; вторая, нетоксичная, тяжелая, отвечает за транспорт токсина в ЦНС. Применение нетоксичного С-фрагмента тяжелой цепи, отвечающего за ретроградный транспорт в нейронах, как носителя  лекарственных средств, позволяет пройти гематоэнцефалический барьер для доставки их непосредственно в мозг.

***

Беринг и Китасато столкнулись с трудностями в производстве сывороток в тех количествах, которые были необходимы для медицинской практики. Одновременно работавший в том же институте Пауль Эрлих сделал несколько важных изобретений, среди которых было создание крупномасштабного производства с использованием сыворотки лошади, и помог в создании высококонцентрированных и очищенных сывороток, показавших надёжность в клиническом применении.

Вопрос о плановой массовой иммунизации решился благодаря французскому иммунологу Гастону Рамону, в 1923 году разработавшему способ инактивации столбнячного и дифтерийного токсина с формальдегидом. Полученный анатоксин уже не представлял опасности для человека, а иммунитет на него реагировал выработкой своих собственных антител к столбнячному токсину. Так появился анатоксин, который используется и по сей день в качестве лечения столбняка.

В 1892 г. Китасато получает в Германии звание профессора и возвращается на родину, в Токио, где становится главой Института инфекционных болезней. В 1894 году он описывает возбудителя чумы во время вспышки в Гонконге, опередив считающегося первооткрывателем Александра Йерсена. Палочка эта получает имя европейца, а Китасато возвращается в Японию, чтобы никогда более ее не покинуть.

В 1901 году первую в истории Нобелевскую премию по медицине получает Эмиль Беринг  «за работу по сывороточной терапии, главным образом за ее применение при лечении дифтерии, что открыло новые пути в медицинской науке и дало в руки врачей победоносное оружие против болезни и смерти». В Нобелевской лекции Беринг признает, что «сывороточная терапия была основана на теории, предложенной Леффлером и Ру, согласно которой бактерии Леффлера не сами по себе вызывают дифтерию, а вырабатывают токсины, которые способствуют развитию болезни». Он добавил, что «без этой предварительной работы Леффлера и Ру не было бы сывороточной терапии». Китасато по решению комитета вознагражден не был, мнение это основывалось на том, что идея сывороточной терапии принадлежит именно Берингу. Поднимались даже вопросы о расовой дискриминации в отношении Китасато, но явных свидетельств найдено не было.

В 1914 году Китасато основал институт собственного имени, который и возглавлял до своей смерти в 1931 году.
Беринг основал свой институт экспериментальной терапии в 1895 году, которым так же, как и Китасато, руководил до конца жизни. В 1914 году Беринг открыл в Марбурге компаниюпо  производству противостолбнячной и противодифтерийной вакцин, что обеспечило ему финансовое процветание. Умирает он в одиночестве в 1917 году от пневмонии. В 1979 году в его честь называют кратер на Луне, как последний знак благодарности за миллионы спасенных жизней. Про Китасато европейская цивилизация забывает раз и навсегда.


Если вы нашли опечатку, выделите её и нажмите Ctrl+Enter


Понравилась статья? Подпишитесь!

Дух времени: XIX век. Онкология.

Как врач XIX века представлял причины возникновения рака и способы его лечения.

Испанский грипп

Что думали о причинах возникновения гриппа и способах его лечения во времена самой свирепой эпидемии в истории человечества